时光倒回一百多年前的英国，那时的英国正在维多利亚女王的统治下一步步迈向世界的顶端，这位荣耀加身的女王也用自己的政绩将自己名字镌刻在英国辉煌历史的显眼处。但她并不知道，危机从她诞生起便与之相伴。在当时人们无法触及的隐秘角落，一种名为血友病的基因静静地潜伏着，等待着在合适的时机“重见天日”。这种隐匿于血脉的疾病也随着女王子女以及他们的嫁娶，逐渐在欧洲皇室的下一代成员中显现，如确诊血友病的艾伯特王子死于膝盖受伤。但幸运的是，在今天，血友病已经不再是一种无药可治的疾病。相反，有越来越多的药物涌现。但这些药物的上市之路似乎并非一帆风顺。
2019年5月，BioMarin旗下Valoctocogene Roxaparvovec（valrox）第1/2阶段研究的三年数据被公布，但由于因子VIII水平似乎在12至18个月后下降，引发了人们对于该疗法持久性的担忧，担心这会增加患者需要重新给药以防出血的可能性。而这个担忧似乎为此次其遭遇CRL埋下了伏笔。2020年8月19日，FDA因担忧该药物的持久性而向BioMarin寄出了CRL，暂时未批准该药物的上市许可申请。该消息一经公布，BioMarin的股价出现了大幅度的下跌，下跌幅度高达35.28%，这让一直BioMarin的市值瞬间蒸发了数十亿。虽然突遭CRL这一拦路虎，但BioMarin的首席执行官Jean-Jacques Bienaimé仍表示：“我们仍将致力于血友病，并引领全球首款血友病A基因疗法。虽然我们对FDA在CRL中首次提到的新期望表示惊讶与失望，但我们对于valoctocogene roxaparvovec这一基因疗法以及其重新定义血友病A治疗方案的潜力充满信心。”根据BioMarin的公告显示，BioMarin正在积极探索并在未来几周与FDA进行会面沟通，以获取批准。虽然这款药物在美国受挫，但其向欧洲监管方递交的MAA仍在审核中。期待这款药物能在欧洲传来好消息。
血友病是罕见病中的常见病，其市场总价高达100-200亿美元。其治疗方案在过去50年间未出现较大的改变，价格高昂且使用不方便。然而，血友病的治疗在近10年出现了爆炸式的增长及创新。2017年11月，罗氏研制的双抗Emicizumab在美上市，成为全球首个治疗A型血友病的非因子药品，开创了血友病治疗的“新纪元”。这位身经百战的老将自然也不会止步于Emicizumab，罗氏旗下的SPK-8011也正在该领域积极发力。SPK-8011目前已获得FDA的孤儿药资格和突破性疗法资格，以及欧盟委员会的孤儿药资格。Spark Therapeutics（罗氏子公司）也于2020年7月在ISTH大会上公布了其第1/2期临床试验中三个剂量组的最新积极数据。但由于其第3期临床试验在2021年才会展开，目前暂时落后于BioMarin的valoctocogene roxaparvovec以及辉瑞和Sangamo的SB-525。血友病这一赛道中，顶尖玩家自然不会只有罗氏/ Spark Therapeutics以及BioMarin两家。辉瑞和Sangamo的SB-525以及诺和诺德的concizumab也不遑多让。SB-525目前已获得FDA孤儿药资格 、快速通道认定以及再生医学先进疗法认定（RMAT）。就辉瑞与Sangamo公布的Alta临床研究结果来看，这一疗法将会是该赛道上强有力的竞争对手。Concizumab这一预防性治疗药物虽然由于非致命性血栓事件而在2020年3月被喊停，但近日诺和诺德宣布该药物的3期临床试验（EXPLORER 6、7、8）正在恢复。根据2019年诺和诺德在ISTH上公布的两项临床研究数据，其表现出良好的安全性以及耐受性。除了这些“老”玩家，一些新玩家也正相携入场。2020年6月，生物制药巨头再生元与基因编辑新贵Intellia相携入场，共同开发A型及B型血友病药物。未来是否会有更多的玩家入场，并为我们带来更多创新疗法？我们拭目以待！参考资料
1、https://mp.weixin.qq.com/s/1DySrkrQi2GNDoAAHSXFBA2、https://investors.biomarin.com/2020-08-19-BioMarin-Receives-Complete-Response-Letter-CRL-from-FDA-for-Valoctocogene-Roxaparvovec-Gene-Therapy-for-Severe-Hemophilia-A3、https://investors.biomarin.com/stock-information
4、https://mp.weixin.qq.com/s/ZMExXtk8EuBqXFk5Ja_XUw
5、https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5NzY0NDQyNQ==&mid=2247533268&idx=1&sn=8b751aac0cacbfe06a8e28e5701c51e8&chksm=ecb3fa32dbc47324d057b3a123d2764fc2a6f333affdba6bc44e1067e8d9973b10ce8f64fd77&token=104229717&lang=zh_CN#rd
6、https://mp.weixin.qq.com/s/TI21yVO3W22PMHWCwqRNzg
7、https://mp.weixin.qq.com/s/z9ZWM_mf3NVUFEUdBfWadQ
8、https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5NzY0NDQyNQ==&mid=2247525567&idx=1&sn=592c0136cdd6e74203e8d9b78d632ee2&chksm=ecb3dc59dbc4554f3c7d6f0057227f092dd4d68be13ef2b906b744c5afaea76b958820495bdc&scene=21#wechat_redirect
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